Průlomová léčba u rakoviny plic. Co přinese budoucnost? Popisuje pneumoonkolog Havel

Při léčbě rakoviny plic se vaši pacienti účastní také klinických studií. Jaký druh léčby zaznamenává v současnosti největší úspěchy?

V současné době existují dva hlavní průlomové segmenty léčby. V první řadě je to imunoterapie, která je dnes až na nepatrné výjimky využívána u všech podtypů a stadií rakoviny. 

Nedávno jsem dělala rozhovor s paní primářkou hematologického oddělení Janou Vondrákovou z Nemocnice České Budějovice, kde zrovna imunoterapii v případě leukemie aplikují. Přesto je většina léčby směrována do nadřazených centrálních pracovišť. Je tedy dobře u nás centralizovat? Na jednu stranu musí pacienti za léčbou dojíždět, na druhou stranu nejsme zase tak velká země a pro léčbu jsou důležití lékaři, kteří se s podobnými případy setkávají dennodenně. 

Viděl bych dvě hlavní úskalí. Prvním úskalím je hodnocení léčebných odpovědí u imunoterapie, jež jsou zcela jiné než třeba u chemoterapie. Zatímco u chemoterapie vidíme hned, jestli se nádor zmenšuje, u imunoterapie se může nádor přechodně zvětšit a pak se začne zmenšovat. Jeho chování je plastičtější a v řadě případů bizarnější. Toto úskalí nemusí pacienta bezprostředně ohrožovat, ale může ho ohrozit při nesprávném vyhodnocení léčebné odpovědi z dlouhodobého hlediska. Na první pohled to může vypadat, že léčba selhává, ale fakticky by pacient mohl profitovat z jejího pokračování.

A jaké je to druhé úskalí?

Ještě větším úskalím a rizikem jsou pak nežádoucí účinky imunoterapie. Ve srovnání s chemoterapií je i podle statistik tato léčba mnohem bezpečnější. Mohou se ale objevit situace s projevy toxicity, které pokud nejsou včas a správně rozeznány a léčeny, mohou pacienta významně ohrozit, někdy až i na životě. Nežádoucí účinky imunoterapie jsou velmi pestré. Mohou postihovat v podstatě každý orgán. Zároveň jsou při včasném rozpoznání celkem snadno léčitelné, a proto je právě včasná diagnóza imunitně podmíněných nežádoucích účinků klíčová. A právě proto je potřeba, aby tyto pacienty léčili lékaři, kteří mají s těmito léky zkušenosti.

Můžete uvést nějaký příklad nežádoucího účinku, který může být z počátku vnímán jako nedůležitý, ale v konečném důsledku je život ohrožující?

Nežádoucím účinkem může být například zánět tlustého střeva, který se zkraje projevuje jen průjmy, potom bolestmi a v nejkrajnějším případě může dojít k perforaci střeva se zánětem pobřišnice. V dokumentech a v poučeních je napsáno, že pokud se některý z příznaků objeví, ihned kontaktujte svého lékaře. Pak ale slyšíte, že pacient chtěl zavolat, ale problém přisuzoval jen špatnému chlebíčku a nechtěl v sobotu večer otravovat. Takže i přesto, že výrobci molekul poskytují informační brožury s nežádoucími účinky, pacienti je někdy podceňují. Proto se ani při běžném průjmu nebojte na svého lékaře obrátit. Mně se nakonec nejvíce osvědčilo instruovat partnera, partnerku či manželku, která se nebojí zavolat. (úsměv) 

Kouzlo a omezení cílené léčby

Jaký je ten druhý průlomový zlom v léčbě rakoviny plic?

Druhým segmentem je molekulárně cílená léčba, kdy víme, že určité procento nádorů má jasně definovanou nějakou řídicí mutaci a tu dráhu je možné selektivně zablokovat specifickým lékem.

O jak velkém procentu nádorů mluvíme?

Tyto mutace se objevují u adenokarcinomů (zhoubný nádor, který vznikl z epitelu nějaké žlázy, pozn. red.), které tvoří zhruba polovinu všech nádorů a většina z nich je vzácná na úrovni 1 až 2 %. Jsou však dvě výjimky, které se pohybují na úrovni 10 až 12 %. Problémem je však mnohdy zjistit, jestli ten dotyčný nádor danou mutaci má. 

Jak to?

V případě, že se zjistí plicní adenokarcinom, tak podobně jako se automaticky u rakoviny prsu testuje HER status, tady by se měly podle současných doporučení reflexně testovat markery EGFR, ALK a ROS1 a PDL1. Pro každé vyšetření je ale potřeba určité množství nádorové tkáně a může nastat situace, že všechna vyšetření není možno provést. Toto by mohlo být v budoucnu nahrazeno jedním NGS vyšetřením (nejnovější technika molekulárně-genetického vyšetření, která umožňuje efektivní „čtení“ velkého množství genetických sekvencí (úseků DNA) najednou, pozn. red.), které dokáže odhalit mnohem více genetických abnormalit než současné základní testy.

Přesto se toto testování tedy neprovádí hned v prvním kroku. Proč? 

Doporučený postup praví, že se mají otestovat čtyři základní mutace a NGS vyšetření je až metodou druhé volby. Nastupuje až ve chvílích, kdy je potřeba rozšířit spektrum informací o nádoru. 

Což ale může v konečném důsledku celkovou léčbu ještě více prodražit, protože se zkouší léčby, které nemusí být tak účinné, pokud se jedná o jednu z těch mutací. 

Je to nelogické. Je nepochybně trendem, že se vyšetření NGS stane vyšetřením základním, které bude prováděno hned v době diagnózy, což umožní mít pohromadě všechny informace hned zkraje. Jakmile se testování mutací stane standardem u každého nově indikovaného pacienta s rakovinou plic, lze předpokládat, že se bude doba čekání na výsledek tohoto vyšetření zkracovat. 

Vy se ale snadno můžete dostat při vyšetření vícero vzorků do situace, že vypadne nějaká mutace, na kterou existují léky, ale nejsou hrazeny. Čili pro pacienta nastává situace, kdy se musí psát extra žádost na pojišťovnu, aby mu léčbu ve výši 100 až 150 tisíc korun měsíčně uhradila, a stává se, že někdy prostě neuhradí. Toto je odvrácená tvář tohoto progresivního postupu. Doufejme ale, že se to také změní. Ona sice absolutní čísla roční léčby zní strašidelně, ale je potřeba mít na paměti, že takových pacientů je ročně pět nebo deset. Mnohem více zacvičí s financemi třeba ceny antiastmatik, která používá 1,5 milionu lidí. 

Co přinese budoucnost?

Jak jste ale zmínil, vlivem stárnutí populace bude nadále lidí s onkologickým onemocněním přibývat, takže bude potřeba i více léků.

Doufejme, že v oblasti plicních nádorů ne. Berme ale v potaz, že v tomto státě stále kouří čtvrtina populace, což je obrovské číslo. Například ve Švédsku kouří jen asi 12 % a mají vypracovaný plán, podle kterého do roku 2030 chtějí stáhnout toto množství na 5 %. I kdyby ale naráz všichni kuřáci přestali kouřit, tak křivka výskytu rakoviny plic začne klesat až po 20 letech.

Vyhlížíte do budoucnosti nějaké nové druhy léčby, nebo spíše očekáváte vylepšování stávajících možností?

Samozřejmě se pracuje na vývoji nových molekul v rámci cílené léčby. Hlavním problémem totiž je, že nádorové buňky, které nejsou až tak hloupé, si po nějakém čase vybudují rezistenci nebo najdou nějakou obchvatnou dráhu. 

A vedle překonávání rezistence?

Vedle toho je řada mutací, na které ještě neexistuje medikament. Takže u cílené léčby je ještě velký prostor k objevování. A co se týče imunitního systému, lze uvažovat o dvou způsobech vylepšení. Jedním z nich je ovlivnění imunitního sytému i na jiných úrovních regulace, což si vyžádá kombinaci použití vícero imunoterapeutik dohromady, což se s většími nebo menšími úspěchy děje. Ale hlavním problémem je narůstající toxicita. Když použijete jeden medikament, už vznikají nežádoucí účinky, a když pak použijete dva, což se dnes běžně u plicních nádorů nebo u melanomu ledvin děje, toxicita vzroste ne dvakrát, ale řekněme třikrát čtyřikrát. Proto pak vznikají debaty, pro které pacienty je taková léčba ještě ospravedlnitelná. Čímž se dostávám k dalšímu segmentu imunoterapie a ke druhému vylepšení, a tím je detekce toho, u koho bude fungovat a u koho méně. Tedy možnost testování toho, u kterého pacienta hrozí větší riziko toxicity. 

Tedy testování toho, jestli není lepší zůstat bez léčby, protože její rizika převyšují přínosy? 

Dnes už máme data, na jejichž základě vidíme, že například řada operovaných pacientů, kterým byl nádor odstraněn, a přesto stále mají v krvi nádorovou DNA, ještě vyžaduje další zajišťovací léčbu. Jestliže ale nemají detekováno nic, mají vyhlídky stejně dobré, jako kdybychom jim nedali vůbec nic. Jak jsem říkal, kromě toho, že na nádor samotný už nepomůže, naopak může vyvolat další komplikace. Je potřeba si také uvědomit, že metoda imunoterapie je pořád velmi mladá. První registrační studie na plicní karcinom byla publikována v roce 2015. Už nám to přijde jako dávná historie, protože mezitím se výrazně změnila a přesunula se z druhé linie do první. Vlastně dnes lze touto metodou léčit všechny pacienty s jakýmkoli nádorem. Ale za dalších deset let budeme vědět zase více. 

Konec tzv. paliativních terapií?

Ještě před deseti lety představovala diagnóza pokročilé rakoviny plic jen pár týdnů nebo měsíců života. Pokud se chytne v časném stadiu, je velmi dobře léčitelná. Stále tedy platí, že ve čtvrtém stadiu se spíše lékaři snaží jen prodloužit život o několik měsíců? 

Vedou se neustále debaty, jak imunoterapii nazývat. Když měl někdo čtvrté stadium plicní rakoviny a dávala se chemoterapie, říkalo se jí paliativní chemoterapie. Nepředpokládalo se, že by bylo možné dosáhnout dlouhodobého přežívání. Jen 2 % pacientů dosáhla délky přežití pěti let. Šlo tedy spíše o chyby ve stážování nebo o opravdové šťastlivce a populace pacientů se v podstatě během dvou let kompletně obměnila. Dnes už tomu tak není. Máme zde pacienty odléčené před delší dobou a jsou po imunoterapii již v kompletní remisi. Nemají žádné potíže, nemají žádnou protinádorovou léčbu, a přitom byli diagnostikováni ve čtvrtém stadiu rakoviny. Už tedy podle mě rozhodně nejde o paliativní léčbu a dnes tomu říkáme jen imunoterapie.

Můžete mi to popsat i na nějakých číslech?

V loňském roce byla publikována pětiletá data při použití léku Keytruda, což je co do finančního objemu druhý nejvyužívanější lék na světě a letos bude pravděpodobně nejprodávanější, a z nich vyplynulo, že v některých specifických množinách pacientů bylo pozorováno pětileté přežití u 30 % z nich. Tento výsledek se dá celkem snadno predikovat, a to u lidí, u kterých nádor začne v podstatě hned od začátku léčby mizet. 

Takže u úspěšně léčených většinou nedochází nejdříve ke zvětšení a pak ke zmenšení nádoru, jak jste říkal na začátku rozhovoru? 

I tyto případy jsou popsány s úspěšným koncem, ale prognosticky nejlepší skupina je ta, u které léčba zabere hned, snáší ji dobře a během čtvrt roku ten nádor v zobrazovacích metodách zmizí. Klasická definice úzdravy u onkologických pacientů vždy byla, že pacient se nachází po dobu pěti let v kompletní remisi. Což i tito lidé budou brzy splňovat a tím je ta léčba naprosto průlomová.

Přečtěte si také první část rozhovoru s MUDr. Liborem Havlem.

Autorka: Pavlína Zítková

Foto: Fakultní Thomayerova nemocnice v Praze / užito se souhlasem MUDr. Libora Havla.