Naděje pro pacienty s alzheimerem na obzoru. Cílem je zastavit nemoc ještě dřív, než se rozjede, říká vědec a neurolog Martin Tolar

Vaše společnost Alzheon vyvíjela celkem 11 let nový lék valiltramiprosate/ALZ-801 proti Alzheimerově chorobě. Nyní už je v procesu schvalování Americké lékové agentury (FDA). Očekávání jsou velká. Může se ještě něco pokazit?

Naši poslední klinickou studii jsme dokončili, ale schvalovací řízení a jednání s regulátory stále probíhají, takže nic ještě není hotové. Celý proces běžně trvá rok, ale může se protáhnout. Největší bariérou pro úspěšnou léčbu byl nedostatek porozumění nemoci, ale už se nám podařilo s týmem Alzheonu vyřešit její čtyři základní vědecké problémy. Zaprvé, identifikaci toxinu, který nemoc způsobuje. Zadruhé, jakým způsobem najít pacienty, kteří skutečně alzheimera mají. Zatřetí, jakým způsobem můžeme sledovat průběh Alzheimerovy choroby a účinek terapie a identifikovat presymptomatické pacienty (před objevením příznaků, pozn. red.) pomocí biomarkerů. A začtvrté porozumět tomu, jakou roli hraje v nemoci genetika. 

Kterou z těchto záhad bylo nejsložitější vyřešit? 

Nejtěžší asi bylo objevit původce nemoci. Spousta firem si na tom během posledních několika desítek let vylámala zuby. Utratily stovky miliard korun za vývoj léků, které pak nefungovaly. Všichni říkali, jak je to složitá a velmi komplexní nemoc, což není pravda. Faktem je, že náš mozek spálí přibližně 20 procent veškeré energie v našem těle a při tom vzniká obrovské množství toxických zplodin, představující ročně zhruba 1,5 kilogramu, což je stejné jako váha celého mozku. Tyto zplodiny se u zdravého člověka efektivně odplavují a mozek se čistí, jenže s narůstajícím věkem, hlavně kvůli poruše stěny cév, přestává čištění mozku fungovat a některé z těchto toxinů pak způsobují Alzheimerovu chorobu a další neurodegenerativní nemoci, jako je Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza a další. V případě neurodegenerativních nemocí je vždy problémem jeden toxický protein, což jsme popsali mimo jiné ve vědeckém článku The Single Toxin Origin of Alzheimer’s Disease and Other Neurodegenerative Disorders. Naším nejdůležitějším úkolem bylo zjistit, který konkrétní protein způsobuje degeneraci mozku v případě Alzheimerovy nemoci. Podle některých publikovaných článků má v Alzheimerově nemoci roli přes 90 procent biochemických procesů, což je nesmysl.

Proč?

Když vám začne degenerovat mozek, tak se samozřejmě všechny poruší a rozhází se mnoho důležitých biologických systémů a procesů. Ale samotná příčina poškozování buněk a jejich spojení je velice jednoduchá. Způsobuje to jeden konkrétní protein – v případě Alzheimerovy choroby to jsou toxické solubilní agregáty beta amyloidu zvané oligomery –, které poškozují skupiny neuronů a jejich spojení. Klinické příznaky se pak objeví ve chvíli, kdy už mozek není schopen taková poškození adekvátně kompenzovat (mozek nemá schopnost se sám regenerovat, ale v rámci procesu zvaného plasticita mohou zdravé části mozku nahradit funkci poškozených částí, pozn. red.).

Tento toxin se v těle ukládá a poškozuje mozek již dlouho předtím, než se objeví první klinické příznaky. V tom je to velké nebezpečí. Dostáváme se tak k druhému problému, který jste vyřešili. Jak objevíte člověka, který tu nemoc má, ještě před jejím vypuknutím?

Máte pravdu, že nemoc začíná už okolo 40 až 50 let věku, potom během dalších 20 až 30 let dochází k poškozování a odumírání nervových buněk a jejich spojení a mozek atrofuje. Kdybyste se na patologii podívala na mozek s Alzheimerovou nemocí, je oproti normálnímu zdravému mozku kvůli ztrátě hmoty výrazně zmenšený, atrofický. Teprve ve chvíli, kdy už nejsou zdravé části mozku schopné kompenzovat ty poškozené, začínají se projevovat klinické příznaky a člověk se dostává do terminální fáze. I proto jsme potřebovali zjistit, nejen jak diagnostikovat člověka, u kterého se alzheimer už klinicky projevuje, ale mnohem dříve. Lidem, kteří již mají rozvinutou demenci, moc nepomůžeme, protože poškození mozku se již nedá vrátit. V presymptomatickém stadiu už dokážeme měřit velikost jednotlivých struktur mozku pomocí zobrazovacích technik a poznat, že nemoc a poškozování již začaly. Také jsme schopni v krevní plazmě hodnotit biomarkery, které prokazují degeneraci specifických nervových buněk způsobenou patologickým mechanismem Alzheimerovy choroby, i mnoho let předtím, než klinická nemoc propukne naplno.

Jak moc je tento krevní rozbor náročný technicky? A potažmo i finančně? Je již možné ho aplikovat na široký vzorek populace?

Tento rozbor biomarkerů vyžaduje specializované laboratoře s ultracitlivými přístroji, které jsou schopny tyto změny detektovat. Jedna taková laboratoř ale zvládne vyhodnotit velké množství testů, takže předpokládáme, že dostupnost bude široká. Cena za vyšetření se předpokládá okolo 100–500 USD, ale určitě bude výhledově klesat.

Co a jak konkrétně test zjistí? 

Když mozkové buňky napadá agregovaný beta amyloid, mění fungování dalšího proteinu zvaného tau. Tau funguje uvnitř buněk jako lešení, to se po napadení toxinem poškodí a mozkové buňky odumřou. I díky tomu jsme schopni u pacientů, u kterých se ještě neprojevily žádné klinické příznaky Alzheimerovy nemoci, odhalit atrofii mozku. V klinických studiích se to už měří běžně, ale zatím ne v klinické praxi. 

Mobilní aplikace a prevence alzheimera 

Vaše další společnost Tolion Health přináší novou a světově unikátní digitální aplikaci, která by měla pomoct snížit riziko rozvoje demence a zlepšit presymptomatickou diagnostiku Alzheimerovy nemoci. Na jakém principu funguje? 

Podle osobních návyků, stravování, aktivit, genetického pozadí a rodinné a osobní anamnézy můžeme identifikovat jednotlivé modifikovatelné rizikové faktory pro rozvoj demence a ty následně vyhodnotit a navrhnout, jak pomoct jednotlivým pacientům. Tyto intervence přitom nejsou triviální. V naší aplikaci nyní hodnotíme 84 faktorů, které mohou ovlivnit rozvoj Alzheimerovy nemoci a demence. Tolion Health má ale tři hlavní cíle. Prvním cílem je zpracovat dostupné vědecké informace týkající se tématu zdraví mozku, demence a Alzheimerovy choroby. V dnešní době vychází každý měsíc jeden až dva tisíce odborných článků, což není nikdo schopen přečíst, analyzovat a použít v praxi. Proto nám musí pomoct výpočetní technika. Nikdo není schopný sledovat vývoj vědy a technologií a vše správně aplikovat na jednotlivého člověka tak jako výpočetní technologie. 

Které jsou další cíle aplikace?

Druhým cílem je využít nashromážděné osobní a vědecké informace k tomu, abychom identifikovali, co u jednoho každého konkrétního člověka je největším rizikovým faktorem – ať už je to nedostatek pohybu, spánku, špatné stravování, suplementy, nebo nedostatek sociálních kontaktů. Zatřetí pak všechny tyhle informace využijeme k tomu, abychom připravili ta nejúčinnější a nejefektivnější doporučení pro konkrétního člověka – nemůžeme nikoho utopit v záplavě vědeckých článků, právě naopak. Je nutné najít dvě až tři věci, které člověk může změnit a které budou mít největší efekt na jeho zdraví – a na těch pak s každým individuálně pracovat a změnit chování, které člověku škodí. 

V současné době se lékařská péče soustředí hlavně na nemocné lidi a preventivní přístup se přehlíží. Ani v tomto kroku se ale neobejdeme bez výpočetní technologie, abychom byli schopní problémy a řešení individualizovat. Mobilní aplikace Tolion Brain Health Coach tak bude sloužit hlavně zdravým lidem, aby se vyhnuli a předešli zdravotním problémům, o kterých zatím ještě ani nevědí. V Americe léčba pacientů s Alzheimerovou nemocí stojí půl bilionu dolarů ročně a za několik desítek let to bude skoro bilion dolarů, takže preventivní intervence je nesmírně důležitá i ekonomicky. 

Jak bude aplikace fungovat? Co všechno z pacienta vyčte?

Tolion Brain Health Coach je schopný zpracovat obrovské množství dat a nejrůznější formy informací. Uživatel může zadat nejen osobní a rodinnou anamnézu a své návyky a chování, ale také informace z laboratorních testů, chytrých hodinek nebo telefonů. Navíc aplikace si s uživatelem bude povídat, takže z hlasu a ze způsobu komunikace získá mnoho důležitých informací o zdraví mozku. Stejně tak je součástí vizuální analýza. Na základě toho všeho je pak systém schopný klientovi říct, co je potřeba změnit. 

S takovým množstvím osobních informací úzce souvisí ochrana soukromí. Jak bude aplikace zabezpečená?

Mobilní aplikace je navržena podle nejmodernějších bezpečnostních standardů, zaručujících šifrování uživatelských informací. Uživatelská data jsou uložena v serverové aplikaci postavené na cloudové platformě Azure, která je vytvořena a provozována podle nejnáročnějších standardů zabezpečení soukromých dat na světě. Azure je běžně používána i mnoha státními institucemi v EU i USA pro informační systémy pracující s citlivými informacemi. To jsou stavební prvky naší bezpečnostní architektury. Dále plánujeme provést před vlastním uvedením aplikace na trh ještě penetrační testování finální verze nezávislými odborníky a externí specializovanou firmou. 

Žádná infuze, jen jedna až dvě tabletky denně

Jaká je provázanost firem Alzheon a Tolion? 

Tolion je technologická společnost, která se zaměřuje na prevenci a vývoj mobilní aplikace Tolion Brain Health Coach. V týmu Tolionu v současnosti působí asi 25 inženýrů, 15 lékařů a produktoví manažeři. Alzheon se naopak soustředil na vyřešení vědeckého problému Alzheimerovy choroby a na vývoj orálního léku, který dokáže zpomalit průběh nemoci. Vyvinuli jsme lék, který napomáhá odstranění toxinu specifického pro alzheimera. Výsledky z našich studií ukázaly snížení atrofie mozku a zpomalení progrese nemoci v počátečních stadiích nemoci. Pak ovšem nastane moment, kdy už léky nepomohou. 

Náklady na vývoj našeho léku byly stovky milionů dolarů, ale náklady na vývoj aplikace jsou desetinásobně nižší. Když ještě zůstaneme u finanční stránky, tak dnešní již schválené infuzní léky pro Alzheimerovu chorobu, což jsou protilátky proti beta amyloidu, stojí za rok 23 000 až 26 000 dolarů. Jenže sledování vedlejších účinků a aplikace těchto léků, na které je potřeba infuzní stacionář, vyjdou na dalších 100 000 dolarů. Tedy náklady na použití těchto infuzních protilátek jsou obrovské. U jednoho z těchto lékům zatím ani není jasné, zda bude v Evropě povolen, protože existují pochybnosti stran jeho účinnosti a u části pacientů byly pozorovány závažné nežádoucí účinky včetně krvácení do mozku. Náš lék se bude užívat orálně a bude dramaticky levnější.

U již schválených infuzních léků jsou poměrně vážné vedlejší účinky. Jaké vedlejší účinky zatím ukázaly klinické studie u vašeho léku?

Na začátku může být mírná nevolnost od žaludku, ale s jistotou víme, že nehrozí krvácení do mozku a otoky mozku, což je u infuzních protilátek zásadní problém. Navíc my máme pilulku, takže není potřeba tři hodiny čekat na podání infuzí. 

Jak často bude muset pacient pilulku užívat?

V současné době testujeme frekvenci dvakrát za den. Dále vyvíjíme další generaci léku, která by mohla být jen jednou za den, což by zvlášť pro starší lidi mohl být velký rozdíl. 

Budou už pak muset lidé, u kterých se prokázalo poškození mozku a přítomnost toxinu, brát tento lék do konce života? Nebo může nastartovat nějaký očistný mechanismus a v jednu chvíli bude možné lék vysadit? 

Požívání léku sníží riziko progrese nemoci a s tím souvisí i to, že užívání léků je doživotní, protože mozek produkuje toxiny neustále. Když jsme mladí a máme kilo a půl zplodin v mozku, tak si s tím poradíme a očistný proces funguje dobře. V okamžiku, kdy je nám 40 a víc, cévy už nejsou tak efektivní a nejsme schopni mozek tak dobře čistit. Navíc každý pátý člověk na světě má rizikový gen, který snižuje čištění toxinu, a proto dostane alzheimera ještě dřív. 

Za alzheimerem stojí věk, genetika, ale i špatný spánek

V této souvislosti mě napadá, jestli se během studií prokázaly i nějaké další pozitivní účinky léku ALZ-801. Například u léku Ozempic se prokázala vedle účinku v léčbě proti diabetu také účinnost v hubnutí. Tím, že váš lék pomáhá při čištění mozku, jestli například pacient lépe nespí?

Našich studií se účastnilo přes 3000 pacientů a zatím jsme neviděli žádný neočekávaný efekt na spánek. Spánek ale s nemocí hodně souvisí a poruchy spánku se často objevují před vypuknutím terminálního stadia nemoci. Pouze při spánku dochází k čištění mozku, a proto je důležité spát hodně a kvalitně. Je dobré si teď říct, co se děje, když propukne Alzheimerova nemoc. Nemoc není jen to, že člověk si nepamatuje, kde nechal klíče. Mozek v té chvíli, kdy se objeví klinické příznaky, v podstatě přestává fungovat. Jenže v prvních 20 letech nemoci jsou tyto příznaky velmi těžko zachytitelné. V rámci screeningu pro Alzheimerovu chorobu se nyní používá test o 30 otázkách, např. jaký je rok, jaké je roční období, kolik je sto minus sedm, a když nevíte odpovědi na jednu dvě z nich, tak už to značí problém. A když už jich nevíte 10, 15, člověk opravdu ztrácí kontakt s okolím. Změny v mozku se tedy dějí mnohem dříve, než se projeví příznaky nemoci, a mozek se nám nejvíce čistí, když spíme.

Za každým pátým člověkem s alzheimerem stojí genetika. Jaké jsou další rizikové faktory? Věk? 

Věk je nejdůležitější rizikový faktor, protože s věkem se zhoršuje fungování cév, a tedy i čistění mozku od toxinů. V osmdesáti letech má každý třetí člověk terminální fázi Alzheimerovy choroby. Pokud žijeme dost dlouho, v podstatě všichni jednou skončíme s Alzheimerovou nemocí nebo nějakým druhem demence, ale v případě genetické podmíněnosti se příznaky mohou projevit až o 10 let dříve. Nedávný článek v Nature Medicine poukázal na to, že když má člověk dvě kopie rizikového genu pro apolipoprotein E4, což je v Americe zhruba milion lidí, tak do 65 let věku přes 90 % z nich již má poškození mozku. Proto se o apolipoproteinu E4 začíná diskutovat jako o semidominantním genu, protože penetrace tohoto rizika je tak obrovská. A právě na tuto skupinu se chceme soustředit, protože pomocí aplikace Tolion dokážeme snížit jejich riziko téměř o polovinu a zajistit, aby se Alzheimerova choroba během jejich života rozvinula později. 

Podle statistik je Alzheimerova nemoc čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí v České republice. V Japonsku je to dokonce první nejčastější příčina úmrtí. Kde je naopak nejnižší výskyt Alzheimerovy nemoci na světě? 

Třeba v Africe a dalších zemích světa, kde se lidé nedožívají vysokého věku. 

A nemůže být příčinou i to, že řekněme v některých rozvojových oblastech lidé nežijí v takovém blahobytu? Třeba více spí, žijí pomaleji, občas hladoví. Což je taky jeden z faktorů, který pomáhá pročistit tělo. Sám hladovíte v rámci prevence o víkendech. 

To je pravda. (úsměv) Nejrelevantnější k nám jsou takzvané modré zóny, kde se lidé dožívají vyššího věku a ve zdraví. Co byste řekla, že je nejdůležitějším faktorem? 

Genetika, životní styl, strava a komunita?

Přesně tak, komunita. To bylo i pro mě velkým překvapením, že nejdůležitějším faktorem není strava, sluníčko a pohyb, ale hlavně komunita a sociální interakce. Nemusí přitom jít jen o rodinu, nejdůležitější jsou naopak kamarádi. Socializace má samozřejmě velký vliv na aktivitu mozku a díky tomu mají lidé žijící v „modrých zónách“ i nižší incidenci Alzheimerovy nemoci a demence.

Nejste už klinickým lékařem, ale vídáte pacienty s alzheimerem a pozorujete u nich zpomalení a oddálení příznaků nemoci, když mají kolem sebe rodinu, přátele a celkově lepší sociální zázemí? 

S pacienty máme kontakt neustále, a to nejenom v rámci studií, ale i protože mi píšou stovky až tisíce lidí, kteří mají někoho nemocného v rodině a chtějí náš lék. V tomto ohledu bych zmínil další důležitý faktor, a to je kognitivní rezerva. Jak říká první zákon biologie „Use it or lose it“ (využívej to, nebo o to přijdeš). Stejně jako posilujeme svoje svaly, je potřeba trénovat mozek. Lidé, kteří více studují a více používají mozek, mají větší kognitivní rezervu, která je chrání, když začnou patologické procesy nemoci. Je to podobné, jako když člověk, který pravidelně cvičí a má úraz, se z něj lépe vzpamatuje. Podobnou roli hraje i socializace. A taky jsem se nedávno v Tolionu naučil, jak nesmírně negativní je „senzorická deprivace“ (stav, kdy jsou člověku dočasně omezeny nebo zcela odstraněny smyslové podněty – například zvuk, světlo, dotek, vůně apod., pozn. red.). Lidé, kteří špatně slyší nebo vidí, mají až o 90 % vyšší riziko demence. V případě sociální izolace je to 60 %.

Pokoušíte se v Alzheonu objevit další toxin, který způsobuje například Parkinsonovu nemoc? 

Parkinsonova nemoc je druhá nejrozšířenější neurodegenerativní nemoc. Zatímco Alzheimerovu nemoc má na světě skoro půl miliardy lidí, u Parkinsonovy nemoci je to tak o polovinu méně. Stále je to ale velký problém a v Alzheonu máme technologii, která dokáže vyvinout pilulku, která by mohla zabránit formování toxinu z dalších patogenních proteinů. U Alzheimerovy nemoci se toxický protein jmenuje beta amyloid. U Parkinsonovy nemoci se mu říká alfa synuclein a ten poškozuje bazální ganglia, tedy části mozku, které ovlivňují hybnost. Příznaky jsou tedy zcela jiné, například třes rukou a ztuhlost.

Váš nový lék je ve schvalovacím řízení a mobilní aplikace Tolion Brain Health Coach bude uvedena na trh do konce tohoto roku. Jaké jsou vaše další plány? 

V současnosti jednáme o našem léku s FDA, a protože jsme dokončili studie jak v Americe, tak v Evropě i České republice, budeme také jednat o povolení léku s Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA). Ale i když se lék dostane na trh, budeme se dále snažit rozšířit léčbu pro další skupiny pacientů zasažených Alzheimerovou nemocí, a to tedy znamená rozjet další studie. V první fázi jsme se soustředili na nejrizikovější skupiny pacientů se dvěma kopiemi rizikového genu pro apolipoprotein E4, kteří naši léčbu potřebují nejvíce. Tito pacienti nemoc dostávají už v 50 a 60 letech, a ne jako ostatní v 70 nebo 80. V 80 letech už má každý třetí člověk terminální nemoc, a naším cílem je tedy rozšířit léčbu pro pacienty s jednou kopií a také na lidi, kteří nemají žádnou kopii a alzheimera dostanou později. Aplikace Tolionu může dále pomoct s osvětou, prevencí a porozuměním Alzheimerově chorobě, a obě společnosti tak pracují na stejném problému, i když na různých stadiích nemoci. Pokud se nám vše podaří, máme šanci pomoct milionům pacientů a jejich rodinám, kteří trpí touto devastující nemocí, a to je to, co nás stále žene dopředu!

Jak vlastně vypadala doslova dobrodružná cesta Martina Tolara, která v mnoha ohledech splnila i předčila pohádkovou představu o americkém snu. V druhé části rozhovoru jsme se také dotkli otázky technologií a jejich vlivu na mozek a také podnikatelského prostředí, které není v Evropě z důvodu přebujelé byrokracie moc přívětivé a převážně brzdí rozvoj inovací. Druhá část rozhovoru vyjde již brzy.

Autorka: Pavlína Zítková

Foto: užito se souhlasem Martin Tolara