Ján Praslička: Ve vývoji léků hledám příběh. Musíme vědět, nejen jak pomáhají, ale i jak mohou ublížit

Co znamená toxikologie a co máte ve společnosti SOTIO na starosti?

Toxikologie je poměrně obecný pojem. U nás tomu říkáme preklinická bezpečnost. Naším úkolem je zajistit, aby přípravek, který se dostane do klinického hodnocení, byl nejen účinný, ale také bezpečný. Jinými slovy, aby pacientovi neublížil a nezpůsobil toxicitu větší, než je přijatelná.

Vyvíjíme nové léky proto, abychom pacientům nabídli nové léčebné možnosti. Vedle jejich účinnosti ale musíme vždy myslet i na možné nežádoucí účinky. Každý nový kandidát na léčivo proto nejprve prochází řadou biochemických a biofyzikálních testů, při nichž se ověřuje jeho účinnost a nakonec také bezpečnost.

Co si lidé nejčastěji představují pod pojmem toxikologie a co je ve skutečnosti úplně jinak?

Asi podobně, jako jsem ji vnímal já, když jsem s ní před pětadvaceti lety začínal. Většina lidí si pod toxikologií představí toxiny ve vodě, potravinách nebo ovzduší, případně jedy a chemické látky z průmyslu či zemědělství.
Ve vývoji léčiv ale toxikologie znamená něco jiného. Já raději používám označení preklinická bezpečnost. Naším úkolem je předvídat a zkoumat možné nežádoucí účinky vyvíjeného léčiva, najít rovnováhu mezi jeho účinností a bezpečností a správně vyhodnotit případnou toxicitu. V konečném důsledku jde vždy o bezpečnost pacienta.

Je to obor, který spojuje fyziologii, anatomii, histologii, patofyziologii, farmakologii, farmakokinetiku, biochemii i další disciplíny. Já v tom hledám příběh. Zajímá mě, jak organismus na podání nové látky reaguje. Vedle žádoucího léčebného účinku potřebujeme poznat také to, zda se objeví nežádoucí účinky a jak je můžeme předvídat, zmírnit nebo jim předejít.

Veřejnost většinou sleduje až klinické studie. Vy ale pracujete v okamžiku, kdy se rozhoduje, zda může nový lék vůbec poprvé dostat člověk. Jak velkou odpovědnost vnímáte?

Je obrovská. Naším cílem je pacientům pomoci, ale zároveň nesmíme způsobit větší škodu než užitek. Když doporučíme, že je kandidát na léčivo připravený vstoupit do klinického hodnocení, musí za tím stát velké množství dat a pečlivé vyhodnocení. Je to práce celých týmů odborníků z různých oborů a každý krok musí být dobře podložený.

V onkologii se často mluví o tom, že určitá míra toxicity je přijatelná. Kde je hranice mezi přijatelným rizikem a nepřijatelným poškozením zdraví?

To je jedna z nejtěžších otázek. V onkologii léčíme onemocnění, které pacienta bezprostředně ohrožuje na životě. Primárním cílem je proto život zachránit, prodloužit ho nebo alespoň zlepšit jeho kvalitu. Určitá míra toxicity je v takovém případě přijatelná – například pokud léčba způsobí nevolnost, bolesti hlavy nebo přechodně ovlivní některé fyziologické funkce organismu, ale přinese výrazný léčebný efekt.

Toxicitu bychom ale měli umět předvídat, změřit a pokud možno také zmírnit. Zároveň by mělo jít o nežádoucí účinky, které po ukončení nebo přerušení léčby postupně odezní. Nemělo by docházet k trvalému poškození organismu. Právě to je hranice mezi tolerovatelnou a netolerovatelnou toxicitou.

Každý případ proto hodnotíme individuálně. Sledujeme, jaké nežádoucí účinky se objevují, při jakých dávkách vznikají a zda jsou vratné. Hledáme rovnováhu mezi očekávaným léčebným účinkem a možnými riziky. Pokud dojdeme k závěru, že riziko převažuje nad přínosem, vývoj musí skončit.

Od veterinární medicíny k vývoji nových léků

Jak jste se vlastně k toxikologii dostal? Byla to cesta, kterou jste měl naplánovanou už při studiu?

Vůbec ne. Vystudoval jsem veterinární lékařství a následně získal doktorát z veterinární farmakologie. Už tehdy jsem se věnoval účinnosti léčiv, i když ještě ve veterinární medicíně. Tématem mé disertační práce byla rezistence vůči některým veterinárním léčivům a možnosti, jak ji překonat. Fyziologie přitom funguje velmi podobně u zvířat i u člověka.

K toxikologii jsem se dostal vlastně náhodou. Po postdoktorandských pobytech v Kodani a Montrealu jsem hledal, kam se profesně posunout dál. Nastoupil jsem do kontraktní preklinické laboratoře v Kanadě, která prováděla část vývoje léčiv pro farmaceutické společnosti. Postupně jsem dostával na starost vlastní projekty a zjistil jsem, že právě tady mohu nejlépe využít své vzdělání.

Vždycky mě víc lákal aplikovaný výzkum než čistě základní věda. Obdivuji kolegy, kteří se věnují základnímu výzkumu, ale mě vždy bavilo vidět konkrétní výsledky. Veterina je sama o sobě hodně praktický obor a já mám rád, když mohu sledovat vliv zkoumané látky na skutečné procesy v organismu, měřit je a pochopit jejich souvislosti. To je vlastně důvod, proč jsem u preklinické bezpečnosti zůstal.

Zvířátek jste se ale úplně nevzdal. Vývoj léčiv se bez zvířecích modelů zatím úplně neobejde. Myslíte si, že se během své kariéry dočkáte doby, kdy je plně nahradí jiné metody?

Obávám se, že ne. Věda zatím není tak daleko, abychom se tomu dokázali úplně vyhnout. Nemáme k dispozici komplexní systémy, které by v preklinickém výzkumu umožnily sledovat účinek terapie i její toxicitu v celé složitosti živého organismu. Nemyslím si proto, že bych se během své aktivní kariéry dočkal jejich úplného nahrazení. 

Na druhou stranu technologie postupují velmi rychle. Dnes už existuje velké množství neživých modelů a díky novým technologiím, narůstajícím poznatkům i rozsáhlým databázím se daří práci se zvířaty výrazně omezovat. 

Jak přísně je dnes práce se zvířaty regulována?

Velmi přísně, jsem za to rád a plně to podporuji. Samotné studie provádějí specializovaná externí pracoviště, například v Evropě, Kanadě, Spojených státech nebo v Číně. Každá studie podléhá přísným kritériím a pravidelným i namátkovým kontrolám státních institucí nebo nezávislých mezinárodních organizací. Je to velmi citlivé téma a podle toho se k němu také přistupuje. 

Stalo se vám někdy, že jste musel doporučit zastavení vývoje kandidáta na lék, přestože do něj už byly investovány roky práce a velké peníze?

Ano, a není to vůbec neobvyklé. Může se to stát v různých fázích vývoje. Někdy se už v laboratorních testech ukáže, že kandidát na léčivo nemá požadované vlastnosti, jindy není dostatečně účinný a někdy narazíme právě na nepřijatelnou toxicitu. Stává se to jak v preklinickém, tak i v klinickém vývoji.

Od prvního nápadu do zahájení klinických studií dnes uplyne zhruba čtyři až šest let. Potom následují další roky klinického hodnocení, které je ještě výrazně náročnější, a to i finančně. K zastavení projektu tak může dojít prakticky kdykoliv. Pro celý tým je to vždy velké zklamání a také emočně náročná chvíle. Pokud se ale ukáže, že léčivo není bezpečné nebo nefunguje tak, jak má, musíme to přijmout. Naší úlohou není jen posouvat projekty dál, ale také je včas zastavit. Tím chráníme pacienty a zároveň zabráníme tomu, aby se dál investovaly prostředky do projektu, který nemá budoucnost.

Stává se někdy i opačný případ? Že při vývoji léku objevíte něco, co jste vůbec nehledali, ale nakonec se ukáže, že by to mohlo pomoci při léčbě jiné nemoci?

Mně osobně se to nestalo, ale víme, že právě tak vznikly některé významné objevy. Není to tak časté, jak se někdy může zdát, přesto se to občas stává.
Vzpomínám si na jeden projekt z předchozího zaměstnání, kde jsme vyvíjeli lék na diabetes. U jednoho laboratorního zvířete se spontánně objevil nádor v dutině břišní. Při sledování fyziologických parametrů jsme si všimli, že se nádor začal zmenšovat. Projekt se proto následně předal kolegům z onkologického výzkumu, kteří tento efekt dále zkoumali. I takové nečekané objevy mohou vývoj léčiv někdy nasměrovat úplně novým směrem.

Od dlouhodobých účinků po buněčné terapie

Když vaše část preklinického vývoje trvá čtyři až šest let, vracíte se někdy po deseti nebo patnácti letech k lékům, které už jsou běžně na trhu, a sledujete jejich dlouhodobé anebo opožděné nežádoucí účinky?

Ano, a to je už téma pro kolegy z farmakovigilance. U chronických onemocnění, jako jsou neurologické choroby, diabetes nebo některá onkologická onemocnění, kdy pacient může na léčbě žít řadu let, se mohou projevit i dlouhodobé účinky. Naše preklinické bezpečnostní studie přitom trvají většinou jeden až tři měsíce, u neurologických onemocnění až devět měsíců. Klinické studie pak zpravidla jeden až dva roky. Proto se může stát, že se projeví takzvaná akumulovaná nebo pozdní toxicita. Není to časté, ale stává se to.
Jedním z klíčových témat vašeho vývoje jsou antibody-drug conjugates (ADC).

Mohl byste čtenářům nejprve vysvětlit, co vlastně ADC jsou a co je na jejich toxikologickém hodnocení nejnáročnější?

ADC neboli antibody-drug conjugates jsou vlastně konjugáty protilátky a toxické, chemoterapeutické nálože. Je to taková inteligentně řízená střela, která má doručit toxickou nálož přesně na místo určení. Právě proto je to pro nás toxikology tak zajímavé. Je tam totiž mnoho faktorů. Jednak imunologická stránka, protože protilátka se na cílový receptor váže imunologicky. Když je jí příliš, může dojít k předávkování a k imunologickým reakcím.

A jednak je tu chemická stránka – samotná léčebná nálož, která se má po doručení dostat do buňky a zničit nádorovou buňku. A právě tady je potřeba zajistit, aby se dostala skutečně do nádorových buněk, nikoli do zdravých, aby jí bylo dostatek a aby se neuvolnila už v krevním oběhu.

Je tam tedy spousta faktorů. A proto je to zábavnější. Je to souhra různých disciplín a spolupráce s kolegy z dalších oddělení. Nejde jen o fyziologii, patologii nebo veterinární medicínu, ale také o chemii, biochemii či farmakokinetiku. A my to pak všechno musíme dát dohromady.

U buněčných terapií typu CAR-T (využívá vlastní geneticky upravené bílé krvinky, tj. T-lymfocyty, pozn. red.) se zase přistupuje k hodnocení bezpečnosti jinak než u klasických léčiv. V čem je největší rozdíl?

Je to skutečně jiné. CAR-T je terapie specifická pro konkrétního člověka. Jde o individualizovanou, personalizovanou léčbu a neplatí pro ni stejné toxikologické postupy jako u malých molekul, protilátek nebo ADC.

Hodnotíme především, kde se v organismu nachází cíl, na který má terapie působit, a zda se nevyskytuje i tam, kde ho nechceme. Posuzujeme také imunologickou stránku léčby, zejména riziko takzvané cytokinové bouře, tedy přehnané imunitní reakce organismu, která nastupuje velmi rychle. To všechno je potřeba pečlivě monitorovat.

My jako toxikologové navíc tady často vycházíme z dat, která získají jiná oddělení nebo která jsou popsána v odborné literatuře. Snažíme se je dát dohromady a podle výskytu cílového antigenu, intenzity imunitní odpovědi nebo toho, ve kterých dalších orgánech se cíl nachází, vyhodnotit možnou toxicitu.

Jak už dnes ovlivňuje práci preklinického toxikologa umělá inteligence? 

Umělou inteligenci vnímám jako nástroj, který dokáže urychlit rozhodování, ale rozhodně ne jako náhradu toxikologa. V oblasti preklinické bezpečnosti může AI pomoci už před samotnou syntézou molekuly – například při predikci toxicity. U ADC, kterým se ve společnosti SOTIO věnujeme nejvíce, nám pomáhá porovnávat jednotlivé payloady (vysoce potentní cytotoxické molekuly navázané na cílenou protilátku, pozn. red.), připravovat přehledy klinických i preklinických dat nebo předpovídat toxicitu pro danou skupinu léčiv. 

Americká přímočarost a evropský pohled

Pracoval jste v USA, Kanadě, Dánsku, Maďarsku i na Slovensku. Kde jste se jako vědec naučil nejvíc?

Základy výzkumné práce jsem získal během doktorského studia a postdoktorandského působení na Slovensku a v Dánsku. Kanada pro mě znamenala přechod z akademického do firemního prostředí, ale největší školou byly roky strávené ve dvou velkých farmaceutických společnostech v USA. Přišly ve správnou dobu mé kariéry.

Vedle odborného růstu jsem se tam naučil pracovat v projektových týmech a pochopil jsem celý proces vývoje léku, nejen tu část, za kterou jsem byl přímo zodpovědný. Impozantní byl pro mě také americký důraz na to, aby se projekty posouvaly rychle, ale zároveň smysluplně.

Velkou zkušeností bylo i multikulturní prostředí. I já jsem tam byl cizinec a rozhodovaly především znalosti a výsledky, ne to, odkud člověk pochází. Jedna z firem byla navíc japonská, takže bylo zajímavé sledovat rozdílný způsob uvažování i práce japonských, severoamerických a evropských kolegů. 

Jaké rozdíly vás zaujaly nejvíc?

Japonští kolegové byli disciplinovanější, více hierarchičtí a méně spontánní. Severoameričané naopak působili sebevědoměji. Vedle nich tam byli kolegové z Evropy, Střední i Jižní Ameriky nebo dalších asijských zemí. Byla to velká mozaika a člověk si z každé kultury mohl něco odnést. Naučilo mě to všímat si spíš toho dobrého než rozdílů mezi námi.

Hodně mě ovlivnila také americká přímočarost. V akademickém prostředí máte tendenci zkoumat jednu otázku stále hlouběji, zatímco ve farmaceutické firmě je jasný cíl – dostat nový lék co nejrychleji do klinických studií a následně k pacientům. Všechno směřuje k tomu, aby se lidé mohli léčit co nejdříve. Tenhle způsob uvažování se snažím uplatňovat i dnes.

A silný dojem na mě udělala také obyčejná lidská vstřícnost. Když jsem se přistěhoval, druhý den za mnou přišli tři sousedé s koláčem. Další mi nabídl auto, než si pořídím vlastní, jiný mi chtěl ukázat město, kde je lékárna nebo obchod.

Pamatuji si také svého šéfa, velmi úspěšného člověka, který každou sobotu brzy ráno chodil do místního kostela připravovat snídaně pro lidi v nouzi. Když měl hotovo, odešel a další dobrovolníci jídlo rozdávali. Nepotřeboval, aby mu někdo děkoval. Říkal, že život byl štědrý k němu, a proto cítí povinnost něco vrátit ostatním.

Dokonce i děti jsou tam od malička vedené k tomu, aby si pomáhaly. Nezávidět sousedovi nové auto, ale přemýšlet, jak k podobnému cíli dojít vlastní prací.

Po letech v Severní Americe jste se vrátil do Evropy. Nelákalo vás zůstat v USA?

Splnilo se mi, co jsem tam chtěl osobně i profesně zažít. Tady jsem měl rodiče, kteří už byli staří a potřebovali mě. Dcera naopak v Kanadě vyrůstala od svých pěti let, vystudovala tam, našla si partnera a dnes už v Severní Americe má svůj život. Mně ale začala chybět evropská kultura, historie i prostředí, ve kterém jsem vyrůstal. Byl v tom i určitý sentiment. A zároveň jsem si uvědomil, že už se v Americe po těch letech asi víc nenaučím. Tak jsem si zabalil svůj batůžek zkušeností a vrátil se domů.

Když jste se vrátil do Evropy, co vás zde naopak překvapilo? V čem bychom se podle vás mohli od Severní Ameriky inspirovat a v čem jsme naopak silnější?

Tak začnu tím, co mě příjemně překvapilo. Když mě před 10 lety oslovil britský headhunter s nabídkou práce v Praze, začal jsem si o firmě zjišťovat víc a zjistil jsem, že tu vzniká skutečně výjimečné pracoviště. Byla to tehdy ještě trochu poloakademická firma, působili v ní lidé s velkými nápady. Měla investora, který té myšlence opravdu věřil. Zároveň tam už byli první lidé se zkušenostmi z farmaceutického průmyslu a firma byla v začátcích přerodu na standardní biotechnologickou vývojovou firmu. To nastavení bylo moc sympatické a lákavé. Máme výsledky, pracujeme na světové špičce a pro mě je velkým profesním zadostiučiněním, že můžu předávat zkušenosti, které jsem získal v zahraničí. 

Na druhou stranu mi zpočátku trochu chyběl americký optimismus a přímočarost. Před těmi devíti lety tady ještě převažovali lidé, kteří přišli přímo z akademického prostředí a měli tendenci zkoumat i věci, které pro posun projektu nebyly nezbytné. Já jsem říkal: bylo by dobré to vědět, ale není nutné to vědět právě teď. Občas je potřeba soustředit se hlavně na cíl. 

A pak je tu ještě jedna věc. Připadá mi, že u nás člověk častěji potká zachmuřené tváře. Chybí mi ta bezprostřední vlídnost, kterou jsem zažíval v Severní Americe. Mám ale pocit, že se to postupně mění k lepšímu, a snažím se k tomu přispět i já. 

Za více než dvacet let jste viděl desítky kandidátů na nové léky. Když dnes čtete zprávu o novém slibném přípravku proti rakovině, díváte se na ni ještě očima optimisty, nebo už především očima toxikologa?

Jsem opatrný optimista. Za každým novým kandidátem na lék jsou nadšení vědci a roky práce. Zároveň ale vím, že cesta od objevu ke schválenému léku je dlouhá a v každé fázi může projekt skončit – kvůli nedostatečné účinnosti, silnější konkurenci nebo nepřijatelné toxicitě. Přesto věřím, že se podaří přinášet nové a účinnější možnosti léčby. V našich klinických studiích už dnes vidíme u řady pacientů nadějné výsledky, ale bylo by předčasné říkat, že se konkrétní lék podaří dovést až na trh.

Fascinuje vás hodinářství, protože obdivujete, co dokázali lidé vytvořit před dvěma sty lety v miniaturním měřítku. Koupil jste si například hodinky z Jamese Bonda. Nacházíte podobnou krásu i ve vývoji nových léků – tedy v tom, když do sebe nakonec všechno přesně zapadne?

První lepší hodinky jsem si koupil před sedmnácti lety ke kulatým narozeninám. Nevybral jsem si je ale kvůli Jamesi Bondovi. Prostě se mi líbily. Tehdy ještě o hodinářství vůbec nešlo. Až v posledních několika letech se z toho stal opravdový koníček. Dnes už máme s manželkou hezkou sbírku, která nám dělá velkou radost. Ne všechny jsou drahé, ale u každých mě zajímá hlavně jejich příběh. 

Mám rád značky se 100 i 200 let dlouhou historií. Fascinuje mě, co všechno dokázali jejich tvůrci vymyslet v době, kdy neexistovala elektřina, počítače ani umělá inteligence. Kolik práce, nápadů a vynálezů za tím bylo. A v tom vidím podobnost s vývojem nových léků. I za nimi stojí spousta lidí, let práce a odhodlání. Věřím, že i nám se podaří sestrojit náš vlastní „strojek“ a dovést nový lék až k pacientům.

Autorka: Pavlína Zítková

Foto: SOTIO

Vizitka Jána Prasličky:

Ján Praslička vystudoval veterinární lékařství na Univerzitě veterinární medicíny a farmacie v Košicích a doktorát z veterinárních věd získal na Slovenské akademii věd v Košicích. Odborné zkušenosti následně sbíral na University of Copenhagen, kde působil jako postdoktorand, a poté na McGill University v Montrealu, kde absolvoval postdoktorandské působení a dva semestry vyučoval patologii zvířat. 

V oblasti preklinického vývoje léčiv pracuje od roku 2001. Působil jako toxikolog v kontraktačních laboratořích v Kanadě, následně ve společnostech Abbott Laboratories (dnes AbbVie) a Takeda Pharmaceuticals v Chicagu. Po návratu do Evropy vedl preklinický výzkum ve společnostech Hameln RDS na Slovensku a CiToxLab (dnes Charles River Laboratories) v Maďarsku. Od roku 2018 působí ve společnosti SOTIO, kde pomáhal vybudovat oddělení preklinické bezpečnosti a dnes zastává pozici Senior Director Preclinical Safety. 

Ve volném čase tráví čas s rodinou, rád cestuje a jeho velkou vášní je hodinářství. Fascinuje ho historie mechanických hodinek i preciznost jejich konstrukce.